永不放棄：癌症免疫療法大師艾利森的逆向思考

2020年，全世界癌症死亡人口逼近1,000萬人。2018年瑞典諾貝爾生醫獎的桂冠放在日本的本庶佑與美國的詹姆斯艾利森（James Allison，1948～）兩人頭上，可說恰如其時：本庶佑已年近80，艾利森則二度罹癌。他們為世人帶來的癌症免疫治療新藥「保疾伏」（Opdivo）與「益伏」（Yervoy），對於治療黑色素細胞瘤、腎細胞癌、大腸直腸癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、間皮細胞瘤等，已證明有療效；而他們以藥物阻斷人體T細胞活性的負面調節因子PD-1與CTLA-4、促進T細胞的活化與增生，正是現今全球科學家蜂擁而上、努力超前的研究風向。

本庶佑是個硬頸的免疫學家，聽過他演講，很難不佩服他對Opdivo研發過程每個細節與轉折的尊重與記憶，他可能是學術演講中最不忘提起同僚助力的諾貝爾得獎者。相反的，詹姆斯艾利森便顯得有些大而化之。然而誠如他的傳記紀錄片《永不放棄：詹姆斯艾利森》（2019）所述，2004年艾利森為了催生他的新藥，不惜放棄柏克萊加大的優越研究環境，搬到東岸的Sloan Kettering Institute主持他們的免疫醫療計畫，趁便全面監視抗癌新藥的臨床實驗效果，他的研究團隊竟有7成的成員寧願離開在柏克萊的家，和他一起搬到東岸打拚。

相對於本庶佑的循序漸進，艾利森的特色是擅於做逆向思考或甚至跳躍式思考。他的許多訪談都提到，為何他既然讀了醫學預科，卻終於決定成為一個免疫學家：

我高中畢業後，立刻註冊了德州大學的夏季課程，就這樣，我沒想過要去什麼別的地方。遵照我父親的願望，我開始醫學預科課程，準備要當醫師。然而，我對於好些課程必須靠死背，感到不大滿意。上到大學二年級，為了能夠賺點外快，同時見識一下實驗室是怎麼回事，我求來一份G. Barrie Kitto實驗室的洗試管工作，他當時是德州大學生化學助理教授。過了一陣子，他准許我協助一些實驗工作，然後可以做點我自己的實驗，最後以大學研究員的身份，主持我自己的研究計畫。

逐漸的，我知道行醫與做為一個實驗室裡的研究員，主要的不同在哪裡。醫師的腦中必須有一堆相關資訊，是他們在病患有緊急狀況時，可以存取使用的，醫師必須迅速分析病癥，著手治療計畫。醫師不能出錯，他們必須有正確的作為以幫助病患，或至少不傷害病患。

然而科學家是非常不同的，科學家通常的工作焦點是有趣的、可能解決的重要問題，想出可以測試假說的實驗。對於科學家而言，假說無論是對是錯都有其作用。幸運的是，科學家的假說’常是錯的，當人們想到什麼有趣的問題，大多數是錯的。錯是好事情，因為這些錯誤的假說會幫助科學家提出其他假說，然後你回到實驗室再下工夫，希望做出更好的實驗。

我自知沒有足夠的紀律去行醫，所以我決定做科學家，覺得做科學會比較好玩。我最開始的實驗計畫是海膽、海參及海星的生化毒性，這些研究讓我學到如何嚴格要求自己的準確性。我再來的計畫是做病毒天冬酰胺酶的定性，當時，這種微生物酶有望用於治療兒童的白血病。

──James Allison諾貝爾獎自傳

就這樣，詹姆斯艾利森開始了他超過半世紀的科學之旅。

2020年全球有9,227,484名女性罹患癌症：乳癌24.5%、大腸直腸癌9.4%、肺癌8.4%、子宮頸癌6.5%、甲狀腺癌4.9%、子宮體癌4.5%、胃癌4%、其他37.8%。圖片來源：UICC

2020年全球有10,065,305名男性罹患癌症：肺癌14.3%、攝護腺癌14.1%、大腸直腸癌10.6%、胃癌7.1%、肝癌6.3%、膀胱癌4.4%、食道癌4.2%、其他39.1%。圖片來源：UICC

生長在一個親戚很多人癌症的家族

艾利森常說，他認識的第一個免疫學家是他老爸。他父親是四處出診的鄉下醫師，全家住在西班牙裔移民居多數的愛利斯（Alice），一個農業區兼產石油的、很落後的地方，就在以前西部片常拍外景的南德州Rio Grande Valley。艾利森從小跟著父親出診，當時麻疹與腮腺炎這類小孩常得的病都還沒有疫苗，父親會故意讓他曝露在病菌中，使他的免疫系統產生抗體，長大後才不會被傳染。

1960年艾利森還不滿12歲，媽媽就死於癌症，他起初不曉得發生了什麼事，只見媽媽常常躺在床上休息，有時會去醫院治療，回來後脖子上有灼燒的痕跡。有一天早晨，鄰居的媽媽正要帶他及幾個小孩去游泳，臨出門，他被家人攔住，要他到媽媽床邊，握著媽媽的手，沒多久媽媽就斷氣了。長大後，他才知道媽媽得的是淋巴癌，頸部的燒灼痕跡來自放射線治療，那是當時這種癌症的標準療法。

媽媽去世後沒多久，艾利森15歲時，他的一個舅舅得了黑色素癌，另一個舅舅得了肺癌，都去世了。2005年艾利森57歲，他的大哥得了攝護腺癌，去世後艾利森剛處理完喪事，發現自己也得了攝護腺癌。再過了10年他67歲，拿下諾貝爾獎之前的幾年，他又得了黑色素癌。

幸好，兩次罹癌都發現得很早，治療較易。尤其2011年他創發的免疫治療藥物Yervoy已經過FDA批准上市，他自己就是受益者。他曾噙著淚水告訴來訪者，二哥的肺癌已到末期，癌細胞開始擴散，雖然也拿Yervoy治療，但已經來不及了。

艾利森在諾貝爾獎得主自傳中，首先就是寫到他與第一個因Yervoy完全治癒的黑色素癌病患柏雯（Sharon Belvin）。柏雯女士22歲時確診黑色素癌，癌細胞擴散到腦部、肺部及肝，在服用Yervoy之前，她經過了包括化療的一切標準療程，連講話都吃力。第二年，醫師Jedd Wolchok告知她的存活期只剩幾個月，詢問她是否要參加一個實驗性的治療，她被注射了一針，再打了6小時點滴，就做完了療程。3個月後，她的腫瘤越縮越小，真的痊癒了。

2006年，24歲的柏雯女士進行免疫治療滿一週年，Wolchok醫師有一天打電話要艾利森到他辦公室一趟，他不曉得是柏雯女士正在等他。等醫師為兩人做完介紹，柏雯女士馬上給艾利森一個特大的擁抱。當時柏雯滿胖的，差點把艾利森舉起來。紀錄片中柏雯說：「他是我的救命恩人，沒有他，我今天不會站在這裡了。面對這樣的一個人，不光是謝謝兩字所能表達。」

艾利森在記錄片中也說，在這之前，他多少年來每天接觸到的都是實驗室中的數據，這次見面讓他開了眼界，原來能夠救人一命的感覺是那麼好。柏雯婚後生了兩個小孩，一男一女，寄來照片，老二生的那年，她正慶祝治癒重生第13年。

《永不放棄》的導演很高明，該片結尾是艾利森拿著幾封病患寄來的信，他朗讀出其中一封，中途還因情緒激動兩度中斷。來信的是病患家屬，謝謝艾利森創發的免疫藥物，為他的先生多爭取了多幾年存活，「他是很好的丈夫，很好的父親……」

艾利森唸完信，呆呆的，吸了一下鼻子，糗糗的說：「我需要喝一杯。」然後紀錄片便結束了。

《永不放棄》不是講英雄如何迎來勝利的片子，拍得很低調，你可以說，這是一部人情味很重的片子。片中講到艾利森的媽媽去世後，爸爸常因在外地工作而出差多日，學校老師安排他去住寄養家庭，此時兩個哥哥，一個大他8歲，一個大他6歲，都已出門在外，課餘他常一個人在野地裡閒晃，吹著他可以隨身攜帶的口琴。

這部紀錄片，主要是在形塑艾利森這個人追求科學真相的不撓毅力。他從高中時代，就為了教務主任不肯安排演化論的課程拒上生物課，但生物科又是必修學分，學校只好安排他接受德州大學的生物函授課程，幫他解套。艾利森說：「生物學不講進化論，就像物理學不講相對論一樣。」可是他的堅持只換來師生對他的孤立，在校內常遭羞辱。

比較罕見的是，《永不放棄》找來艾利森的前妻Malinda Allison，兩人大學初戀結婚，育有一子，數十年（1969～2012）相安無事，卻在小孩上大學後，因為艾利森瘋狂工作忽略妻子，硬是被她給休了。前妻微笑著侃侃而談艾利森的過去，絲毫沒有怨尤。片中插放一小段艾利森離婚後的家居生活：起床後一個人沖杯咖啡，拿報紙坐下來看報……後來他說：「要做出成績來，總得有人犧牲嘛！」

艾利森的第二段婚姻，對象是一位事業有成的、10歲才從圭亞納移民到美國的免疫學家，兩人因發展Yervoy而相熟。《永不放棄》中講到他們的結合，據說有一天艾利森對她說：「像我們這樣，開口T細胞、閉口T細胞的，誰也受不了我們，我看，我們乾脆結婚吧！」

艾利森致力於研究人類免疫系統的功能，以及如何以人類自身的免疫力來抗制癌症。圖為1980年代末期的艾利森。圖片來源：What is Biotechnology

T細胞的負面調節因子CTLA-4

嚴格說，《永不放棄》沒把艾利森的癌症免疫藥物的科學創發經過講得太清楚，卻提到一位名為芮秋．韓福瑞（Rachel Humphrey）的BMS藥廠的醫療顧問，是Yervoy的重要推手之一。此人在Yervoy一砲而紅之後，成為美國製藥界炙手可熱的人物。

韓福瑞女士在訪談中說，她曾經在國家衛生院的癌症研究中心任職，在拜耳藥廠任職，主要就是為了推廣癌症治療藥物。說著說著，她居然哭了起來，告訴訪談者她來自於一個癌症病例很多的家族，雖然勸服任何藥廠投資上億美元的資金，來開發一種大家都不了解、不看好的新藥，確實難上加難，她還曾被藥廠的董事指著鼻子痛罵，不過，她真的希望看到突破性的新藥出現。

而說起癌症免疫藥物的科學創發經過，艾利森說，他在大學修免疫學的1960年代末期，老師講到T細胞，一個小時便打發了，因為當時大家對T細胞的所知就是那麼一點點。等到1970、1980年代，大家終於對T細胞有多點了解，就馬上希望它承擔起殲滅癌症的重責大任，有些人嘗試增強T細胞的殺手火力，加上干擾素或二號介白素等，雖然在臨床上時有痊癒的病例，但畢竟效果並不穩定，而且一直無法解決這種免疫療法毒性太大的缺點。

然後就是CTLA-4的發現。1991年，科學家發現了T細胞上的第二個蛋白質受體CTLA-4。1995年，在香港長大的加拿大籍華裔科學家麥德華（Tak Wah Mak）和Arlene Sharpe的獨立實驗室發表論文，證明CTLA-4是T細胞的負面調節因子。但是沒有科學家聯想或證實CTLA-4與免疫系統抗癌效果之間的關係。 

CTLA-4的負面調能效能的存在，當時已有科學家證明，是人體的免疫系統在踩煞車，以免殺敵過了頭，會傷到自己正常的器官，就像那些自體免疫疾病的病患那樣。經過許多年的實驗，艾利森的柏克萊團隊在1996年發表了《Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade》（共同作者是Dana R. Leach、Matthew F. Krummel與James P. Allison），這是人類免疫學史的一個里程碑，也是創發Yervoy新藥的起手式。

事實上，艾利森團隊不但首先建議以T細胞的負面調節因子做為癌症免疫醫療之用，他也是1982年首先發現T細胞受體（TCR）蛋白結構的人，在這之前，科學家只知T細胞與B細胞不同，但是它究竟經由何種方式產生免疫作用，並不很清楚。TCR在這之前被稱為免疫科學的聖杯，此一發現，才開啟了一連串關於T細胞的相關研究，讓後來包括癌症等疾病的免疫醫療，有了較紮實的基礎醫學。

連艾利森本人都說，他原以為TCR是啟動一切的開關，只要使TCR接觸到不正常細胞的抗原，就像鎖和鑰匙一樣，對了就可以啟動T細胞。後來才知道T細胞比預想中複雜，它需要兩種以上輔助訊號的協同作用，才能夠啟動。當時，有另外一組人馬證實CTLA-4就是這第三種訊號，論文一發表，艾利森團隊感到三年的苦幹盡付流水。《永不放棄》有一小段提到艾利森團隊的台柱Max Krummel（現為加州大學舊金山分部的生化醫學所病理學教授），也是艾利森的學生，他說自己有一天走進艾利森的實驗室，不禁失聲痛哭，就是針對這階段的失敗。

這時，艾利森的逆向思想又起了作用，他說先不要哭，對方團隊只說他們打算「啟動」CTLA-4的負面調節功能，但是他們沒有想到，假使我們把CTLA-4的負面調能效能減弱或根本關掉，會發生什麼狀況？T細胞會比較能夠殲滅癌細胞嗎？ 

就這樣，艾利森團隊繼續實驗，找出了能夠關掉CTLA-4的抗原，贏得最後的勝利，即現在大家常聽到的癌症免疫檢查點治療（Immune Checkpoint Therapy）。

我們不是比較聰明，只是比較固執！

從實驗有成到開發為藥物，中間的那段競賽更慘烈。艾利森四處「推銷」他的新藥，但當時癌症醫療以標靶化療為主流，沒有藥廠願意投資重金去開發這種沒有把握的藥物，光是臨床實驗就要耗去數年，可說完全見不到底，與其如此，還寧可多去開發心血管疾病或糖尿病的新藥。

這個階段大約經歷5年，艾利森四處碰壁，老婆也離開了，藥廠的研究部門聽不懂他的簡報，直到他在1998年一場研討會中認識在一間小藥廠任職的Alan Korman，協助他及柏克萊團隊取得新藥專利。2002年，那間小製藥廠被Medarex藥廠購併，Medarex的實驗室具備基因小鼠，立即改善了艾利森團隊的技術瑕疵。最湊巧的是Medarex最有才氣的科學家蘭柏（Nils Lonberg），剛好和Korman是哈佛大學博士班同學，兩人都認為新藥很重要，對後來購併Medarex、完成新藥的BMS（Bristol Myers Squibb，必治妥施貴寶）藥廠主管部門決策有關鍵影響。

當時的製藥廠，只要第一期臨床實驗發現病患腫瘤沒有縮小三分之一，計畫就會立刻叫停。偏偏艾利森的新藥以小鼠做實驗時，牠們身上的腫瘤會先長大一些，然後才開始縮小。以人體做實驗時，要等待腫瘤縮小是需要提高成本的，BMS的股東會議因此吵成一團，最後破例，改以臨床實驗病患的長期療效做為是否繼續開發的標準。

接著就是美國食品藥物管理局（FDA）會不會接受他們的臨床實驗成果，科學家蘭柏在《永不放棄》官網有一段很精采的、沒放進紀錄片的訪談，他說，二階的臨床實驗沒有過關，他痛苦錐心，後來回顧，相關的變數真是太不確定了，新藥雖然做出來了，藥廠實驗室卻不曉得要如何決定施打的劑量、頻率，也不知道該選擇怎麼樣病況的病患做為實驗對象，或是選擇試用在哪一種癌症。他必須經常把各地的專家找來商量，例如國家癌症中心的史提芬羅森堡等人，提出更多假說，做更多實驗。大家戰戰兢兢，貢獻出他們的知識與經驗。Yervoy不折不扣是群策群力的結晶。

「因此，新藥獲得FDA通過後，業界都傳說，BMS藥廠不是比較聰明，只是比較固執罷了。」蘭柏笑笑的說，「FDA在2011年3月讓Yervoy通過，之後，我去主持一場生化醫療的會議，正好有一位講者，我把他拉到一邊，問他希望我怎麼介紹他？他劈頭就告訴我，他得了黑色素癌而且轉移了，參加一個Yervoy臨床實驗，腫瘤居然完全消失，還生了兩個孩子。我當時真是樂不可支呀。」

保疾伏（Opdivo）與益伏（Yervoy）革新了癌症免疫學，甚或整個人類免疫學，專家甚至認為，學校裡的免疫學課本應該全面更新。十年前，學術研討會往往把癌症的免疫醫療演講排在最後一天，大家都走光了才上場，而且僅限1小時。現在不同啦，都是排成主題演講，參加者人山人海。

詹姆斯艾利森說：「我至今不減對於科學及生命的熱愛，而且很榮幸一生致力於研究一些我感興趣的生物基本議題，何況最後還能夠對癌症病人有所幫助。……我這輩子工作很努力，玩得也很盡興（work hard, play hard），可謂不虛此生。」

文章摘自：天下雜誌「獨立評論」