漫談雙磷酸鹽類藥物引起顎骨壞死

什麼是雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死

雙磷酸鹽類藥物，可以有效抑制骨頭吸收，減少骨質流失，因此是目前用於治療或預防骨質疏鬆症的主要
藥物之一。

由於其作用機轉，雙磷酸鹽類藥物在臨床上除應用在骨質疏鬆症外，還可應用於降低骨疼痛、癌症全身性骨轉移、癌症導致之高鈣血症、多發性骨髓瘤、
兒童骨生成不全症、Paget氏症、副甲狀腺機能亢進等病症上。臨床上使用的雙磷酸鹽類藥物很多，像口服劑型的alendronate (如Fosamax®, 中文名稱福善美)；靜脈注射劑型的 pamidronate (如Aredia®)、zoledronate (如Zometa®及Aclasta®)、ibandronate (如Boniva®)等。

雙磷酸鹽類藥物在藥品上市一段時日後，國外醫界陸續發現有使用者出現顎骨壞死的嚴重副作用。最早的報告是美國口腔顎面外科醫師Marx在2003年提出 35 例多發性骨髓瘤或乳癌骨轉移患者及1例骨質疏鬆症患者，在使用Aredia®及Zometa®後而產生缺血性顎骨壞死。其後陸續有上萬例的報告被提出來，本院口腔顎面外科目前亦已累計一、二百例病例，顯見此問題之嚴重性。

這些病例目前被視為一種新的疾病，目前多稱做雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死。這些病例的報告，使得生產Fosamax ®的Merck藥廠，2005年在美國食品藥物管理局（FDA）的要求下，於藥品包裝上加註警語。我國衛生署也分別在2007、2008年二度發佈新聞稿提醒民眾及處方醫師注意此問題。

符合診斷雙磷酸鹽類相關顎骨壞死之條件

由於顎骨發生壞死的原因有不少，為避免誤診，美國口腔顎面外科學會2007年對於此疾病的診斷提出明確的定義。確定雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死的病例必需符合目前或先前有使用過雙磷酸鹽類藥物、顎骨壞死暴露持續 8星期、先前無顎骨接受放射線治療的病史等 3 項條件。若顎骨壞死暴露時間少於 8 星期，則列為疑似病例。

雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死的症狀

此疾病的症狀表現可能包括口腔疼痛、腫脹、下唇麻木感、牙齦撕裂傷、化膿、口內外組織相通、牙齒鬆動等，最典型的症狀則是疼痛與顎骨壞死暴露。不過由於這些症狀並無特異性，因此必需與其它疾病做區別，包括牙周病、牙齦炎、感染性骨髓炎、鼻竇炎、蛀牙感染造成之根尖病變、放射性照射後顎骨壞死、骨腫瘤或癌症骨轉移等。

雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死的檢查

除了臨床檢查外，可以藉助影像學工具，如骨骼掃描、電腦斷層攝影與環口X光攝影等幫忙診斷。影像發現如同一般顎骨骨髓炎，可看見骨吸收、骨硬化、蟲蝕像，單一或複合，有時可看到腐骨與旁邊骨頭分離。

雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死發生的原因

雙磷酸鹽類藥物本來是補骨用的，為何反會產生傷骨的現象？為什麼只發生在顎骨處？目前發生原因仍未被完全明瞭，可能與以下相關：

1.  顎骨新陳代謝率較體內它處為高，因此雙磷酸鹽類藥物濃度相對較高。
2.  雙磷酸鹽類藥物可能降低血管新生作用，影響傷口癒合。
3.  雙磷酸鹽類藥物改變骨代謝、抑制破骨細胞作用，反使得正常骨傷口的癒合受到干擾。
4.  口腔黏膜較薄，加以拔牙或戴活動假牙容易造成傷口，且口腔為充滿細菌的環境，易造成二度感染。

其它因素如患者之免疫能力降低，也會使得上述情況更易惡化。而上顎骨與下顎骨發生的比例約為1:2，這可能與下顎骨血液循環較差，易造成感染，傷口不易癒合有關。

雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死發生的機率與危險因子

大部分的病例報告多為多發性骨髓瘤或癌症骨轉移患者使用靜脈注射型雙磷酸鹽類藥物之患者，僅只有少數報告為使用口服雙磷酸鹽類藥物的骨質疏鬆症患者，這可能與靜脈注射型效價遠高於口服型藥物，且體內吸收效果較好有關。

不過相對於全世界這麼多的雙磷酸鹽類藥物使用者，這些顎骨壞死病例僅佔極少數，大多數的病患並沒有發生，因此臨床醫師更有興趣的是顎骨壞死發生之機率與可能發生之危險因數。

根據美國口腔顎面外科學會2009年的報告，使用靜脈注射型雙磷酸鹽類藥物的癌症患者，顎骨壞死的機率約為1% - 5%；使用口服型的骨質疏鬆症患者，約為萬分之一至千分之一。但值得注意的是，患者使用雙磷酸鹽類藥物期間，若有拔牙或植牙等口腔手術而造成顎骨有傷口時，上述之發生率可提高 9 倍之多。

所以癌症骨轉移患者使用靜脈注射型雙磷酸鹽類藥物，以及拔牙或植牙等口腔手術是造成顎骨壞死的二大風險因素。至於最可能發生的時機，使用口服型，如福善美的骨質疏鬆症患者，在使用3年後，發生的風險就大為增加；至於每月使用1次靜脈注射型的癌症患者，約在1年左右，發生的風險也會明顯增加。

雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死的治療方法

目前治療此疾病，仍缺乏確定有效的方法，所以建議採取保守的控制。治療目標包括患者之衛教、心理建設支持、疼痛及繼發性感染之控制，並避免骨壞死繼續擴展及產生新病變等。在治療方法的選擇上包括使用抗菌漱口水、藥物控制疼痛及感染，有時輔以保守性的手術，以去除表面發炎壞死組織。積極性的去除死骨手術，效果常無法預期，甚至可能造成新的傷害。

除了藥物與手術治療外，傳統用於骨壞死之高壓氧輔助治療是否有效果？由於此疾病產生機制與傳統放射性骨壞死並不盡相同，因此高壓氧治療是否有效果，仍然無定論。

至於一旦已產生了顎骨壞死，雙磷酸鹽類藥物是否應停止使用？少數的研究發現停止使用靜脈注射型雙磷酸鹽類藥物，短期內並無明顯的幫忙，但長期可能會有幫助。不過這類患者大部分是癌症病患，產生溶骨性轉移或高血鈣症，需要止痛及預防病理性骨折，因此是否停止藥物的使用，必須和主治醫師充分討論利弊後決定。

至於口服型雙磷酸鹽類藥物，由於在體內骨頭之半衰期高達10年以上，因此停藥短期之效果並不明顯，不過停藥 6-12 個月後，約有60%的病例，症狀會逐漸改善；甚至40%的病例在沒有清創手術的情況下，傷口會自發性的癒合，因此一旦發生顎骨壞死，儘可能停止使用口服型藥物，靜待腐骨分離。

預防雙磷酸鹽類藥物相關顎骨壞死之衛教

由於目前尚無針對此疾病的有效治療，因此預防是處理此後遺症最好的方法。根據國外文獻指出，預防此疾病的產生，可分投藥前與投藥中的注意事項，皆應事先做好病人衛教工作。

1.  當開始雙磷酸鹽類藥物治療前，會評估病人是否有病理性的骨質疏鬆症或骨轉移，以及其他潛在之危險因數，務必確認病人能瞭解必須給予雙磷酸鹽類藥物之原因與利益得失，且維持口腔衛生的重要性，最好照會牙科醫師做好口腔檢查及照護，包括要徹底清除牙結石與潔牙指導。
2.  任何侵入性治療，如拔牙，應在雙磷酸鹽類藥物治療前 2-3 星期完成。
3.  在雙磷酸鹽類藥物治療全程中，患者應保持良好之口腔衛生，建議做定期口腔檢查及清除牙結石等口腔照護工作，以減少蛀牙與牙周病的產生，同時維持良好的口腔衛生，並監測是否已發生顎骨壞死之情形。
4.  在雙磷酸鹽類藥物治療期間，若需要執行牙科侵入性手術時，該怎麼辦?目前建議若患者使用口服型藥物少於3年，且沒有其他臨床高風險因數，則建議手術如常舉行。但若患者同時有使用類固醇，若情況許可，應在口腔手術前停用口服型藥物至少3 個月；且需等到術後3星期傷口骨癒合開始，才能恢復使用藥物。但若患者使用口服型藥物多於3年，則無論有無其他臨床風險因數，若情況許可，應在口腔手術前停用藥物3個月，同樣且需等到術後傷口骨癒合開始才能恢復使用。
5.  至於目前使用量逐漸增加，每年打一針用以治療骨質疏鬆症的zoledronic acid (Aclasta)，若注射期間有牙齒需拔除時，則建議在注射後3 個月以上再施行。

結語

無法除舊(骨頭)，就無法佈新(骨頭) ，大概是雙磷酸鹽類藥物引發顎骨壞死機制的最好寫照。當我們以藥物介入人體自然老化骨質疏鬆的過程，雖然避免了許多骨鬆嚴重後遺症的產生，但違反自然界的法則，相對的也破壞了人體內精密的平衡系統，臨床醫師必需站在天平的兩端做適切的拿捏。

依目前的數據顯示，口服雙磷酸鹽類藥物之骨鬆患者，發生顎骨壞死的機率極低，因此毋需過度擔心。但對使用靜脈注射型雙磷酸鹽類藥物的癌症患者，則需定期口腔追蹤。

由於口腔傷口與感染在此疾病的形成，扮演重要的促發角色，除了病患與藥物處方醫師外，牙科醫師在病史及藥物史的詢問，與口腔治療計畫的擬定上，應扮演更積極審慎的把關角色。